Sonderforschungsbreich 35

Transmembrane Transporters
in Health and Disease

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Einführung

Transportproteine spielen für verschiedene Substanzen eine zentrale Rolle bei der Überwindung von Biomembranen. Insgesamt über 400 Transporter-Familien regeln nahezu alle fundamentalen biologischen Prozesse, wie z.B. Metabolismus und Energieversorgung, zelluläre Konzentrationen von Ionen, Signaltransduktion und Abwehr gegen potentiell giftige Substanzen. Transporter-Biologie gehört zu den am stärksten wachsenden wissenschaftlichen Feldern: dazu tragen klinische Bedeutung und Umsetzung mechanistischer Einsichten in therapeutische Verbesserungen bei (z.B. selektive Antidepressiva, Resistenz bei Chemotherapie, Medikamenten-resistente Epilepsie etc.).

Zwei medizinisch bedeutende Transportsysteme stehen im Fokus: Neurotransmitter Transporter und ABC-Transporter/Effluxpumpen und detaillierter Untersuchung dreier Zielgebiete:

  1. die Struktur-Funktionsbeziehung dieser Transporter und ihrer bakteriellen Homologe (für strukturelle Ansätze wichtig) mit Hilfe von Computergestützten Methoden (QSAR und "Pharmacophore-Modelling", Computergestützte Strukturbiologie), biochemischen und biophysikalischen Techniken, wie Atomkraftmikroskopie, Kristallographie, Elektrophysiologie, Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie und verwandte Techniken.
  2. die Analyse der Transporterexpression und Funktion, ihre Abhängigkeit von physiologischen Stimuli, von verschiedenen 'Pharmacochaperone' und ER-Export.
  3. die Umsetzung dieser Einsichten in klinische Paradigmen: Entwicklung von PET-Liganden für die Erforschung Medikamenten-resistenter Epilepsie oder durch Korrelation klinischer Daten mit der Expression von z.B. NaPi-, Serotonin-, Dopamin-Transporter, P-glykoprotein, um die pathophysiologische Konsequenz von Veränderungen in z.B. der Aminosäurensequenz der Transporter verstehen zu können; Identifizierung von genetischen Polymorphismen - wichtig für Medikamentenwirkung und Epidemiologie.

Das Konsortium hat sich mit dem Vorsatz gebildet, die Interessen verschiedener österreichischer Forschergruppen auf dieses gemeinsame Ziel zu bündeln. Wir finden, dass dieses Konsortium sowohl die kritische Masse als auch die konzeptionelle wie technische Fähigkeit besitzt, um eine einzigartige Stellung einzunehmen, da hier ein breites Spektrum abgedeckt wird: von Bakterium bis Mensch, von der Strukturanalyse zum Verständnis komplexer Erkrankungen, von der Visualisierung einzelner Moleküle bis zur funktionellen Darstellung von Transportern im lebenden Gehirn. Wir verbinden damit Basis-Biologie mit klinischer Medizin. Es ist offensichtlich, dass der Informationsfluß nicht unidirektional stattfindeT: Empfänglichkeit gegenüber Erkrankungen oder Medikamenten-Resistenz kann auf Basis eines Transporter Genpolymorphismus stattfinden – und diese können in ausgewählten Patienten festgestellt werden. Mechanistische Ursachen des Defekts können jedoch nur durch tiefere Einsicht in die strukturellen Veränderungen, die der jeweiligen Veränderung zugrunde liegen, gewonnen werden. Nur so kann man verstehen, wie diese Krankheits-assoziierten Veränderungen die Transporterstruktur, ihre Funktion und Oberflächenexpression beeinflussen.

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